本分署於民國112年8月1日組織改造前為「行政院農業委員會林務局南投林區管理處」,係於78年7月1日改制為公務機關時,由原巒大林區管理處與原埔里林區管理處合併組成。
原巒大林區管理處在日治時代為日商櫻井貞次郎所創設,名為「株式會社櫻井組」,隸屬台中州廳。昭和9年(1934年)10月開始經營,當時伐木作業區僅限於望鄉山及郡坑山,分別生產針葉樹及闊葉樹。二戰後於民國34年12月由行政院長官公署農林處林務局接管,35年10月改隸林產管理委員會第三組,36年6月林務局林產管理委員會奉令撤銷,由前林產管理委員會第三組埔里辦事處及望鄉山分場改組而成立林產管理局巒大山林場,場址設於南投縣水里鄉。49年2月全台林務機構改制,巒大山林場併台中山林管理所之水里、竹山二分所易名為巒大林區管理處,50年7月移遷至集集鎮辦公。
原埔里林區管理處在日治初期係「台中森林治水事務所」,隸屬台中州廳,大正9年(1920年)改屬殖產局營林所,民國34年由台灣行政長官公署農林處林務局接管,與豐原出張所合併改為台中山林管理所,38年又改組將原埔里山林管理所及嘉義山林管理所之竹山(包括原圖南產業株式會社)加以合併。41年起先後奉令接管臺灣樟腦局所屬11個製腦管理所、茶葉公司林業業務及持木農場。49年2月政府為改善林業政策拓展統一經營方針,將林產管理局及所屬山林管理所與林場合併改制為林務局與林區管理處,台中山林管理所因而改名為埔里林區管理處,掌管埔里、草屯二分所業務,仍在原址台中辦公。
78年7月合併並改制為公務機關的南投林區管理處,初期辦公地點暫設於原巒大處舊址,79年11月1日遷入由原草屯工作站辦公室所擴建之辦公廳,巒大處舊址則撥供新成立之特有生物研究保育中心使用。88年7月1日,各林區管理處復改隸中央行政院農業委員會。
88年發生九二一集集大地震,因辦公廳位於車籠埔斷層帶,嚴重受創且不能原地重建,先緊急疏遷至台中市東區原埔里處舊址臨時辦公,經輾轉覓得位於草屯鎮隸屬臺灣學產基金會之土地作為重建辦公廳基地,於93年6月底興建落成,遷入辦公迄今。